Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - иммунодепрессивное, антипролиферативное, противовоспалительное.

Показания

Как базисное средство для лечения у взрослых таких заболеваний, как: ревматоидный артрит (активная форма — с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов); псориатический артрит (активная форма).

Противопоказания

гиперчувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата;
нарушения функции печени;
тяжелый иммунодефицит (например СПИД);
значительные нарушения костно-мозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
тяжелые, неконтролируемые инфекции;
умеренная или тяжелая почечная недостаточность (ввиду малого опыта клинического наблюдения);
тяжелая гипопротеинемия (например при нефротическом синдроме);
при беременности или женщинам детородного возраста, не пользующимся надежной контрацепцией в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. «Беременность и кормление грудью»). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом;
период грудного вскармливания (см. «Беременность и кормление грудью»);
мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции;
Арава не рекомендуется к использованию у пациентов младше 18 лет, т.к. данные об эффективности и безопасности в этой группе больных отсутствуют.

Побочные эффекты

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто — более 0,1; часто — более 0,01, но менее 0,1; нечасто — более 0,001, но менее 0,01; редко — более 0,0001, но менее 0,001; очень редко — менее 0,0001; частота неизвестна — на основании имеющихся данных частоту оценить нельзя.
Сердечно-сосудистая система: часто — умеренное повышение АД; редко — выраженное повышение АД.
ЖКТ, печень: часто — понос, тошнота, рвота, заболевания слизистой ротовой полости (например афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости; нечасто — нарушение вкусовых ощущений; очень редко — панкреатит.
Дыхательная система и медиастинальные нарушения: редко — интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.
Нарушения метаболизма: часто — повышение креатинфосфокиназы (КФК); нечасто — гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; редко — повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ); с неизвестной частотой — гипоурикемия.
Нервная система: часто — головная боль, головокружение, парестезии; нечасто — беспокойство; очень редко — периферическая нейропатия.
Опорно-двигательный аппарат: часто — тендовагинит; нечасто — разрыв сухожилий.
Кожа и дериваты: типично — усиленное выпадение волос, экзема, сыпь (в т.ч. макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи; нечасто — крапивница; очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Иммунная система: часто — легкие аллергические реакции; очень редко — серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в т.ч. кожный некротический васкулит.
Инфекции и инвазии: редко — развитие тяжелых инфекций, включая оппортунистические, и сепсис, которые могут быть фатальными. Может возрасти число возможных инфекций (в частности, ринита, бронхита и пневмонии).
Система кроветворения и лимфатическая система: часто — лейкопения (лейкоциты >2000/мкл); нечасто — анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты <100000/ мкл) редко — панцитопения (вероятно, за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты <2000/мкл), эозинофилия; очень редко — агранулоцитоз. Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.
Гепато-билиарная система: часто — повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже — ГГТП и ЩФ), гипербилирубинемия; редко — гепатит, желтуха/холестаз; очень редко — тяжелые поражения печени, такие, как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.
Изменения общего характера: часто — анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения.
Со стороны репродуктивной системы: с неизвестной частотой — незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: с неизвестной частотой — почечная недостаточность.
Прочие: риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Способ применения и дозы

Внутрь, глотая целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи никак не влияет на всасывание лефлуномида.
Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита.
По поводу рекомендаций по контролю за лечением смотри раздел «Особые указания».
Лечение лефлуномидом начинают с однократного приема ударной дозы в 100 мг в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуется прием от 10–20 мг лефлуномида 1 раз в день, при псориатическом артрите — 20 мг 1 раз в сутки.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 нед и может нарастать в дальнейшем до 4–6 мес.
Нет никаких рекомендаций относительно дозировки препарата для больных, страдающих почечной недостаточностью легкой степени.
Не требуется никакой корректировки дозы для больных старше 65 лет.

Передозировка

Симптомы: имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5 раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдались: диарея, боли в животе, лейкопения, анемия и повышение показателей тестов функционального состояния печени.
Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в день в течение 24 ч, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% — через 24 ч и на 49–65% — через 48 ч. Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% — через 24 ч и на 48% — через 48 ч.
Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и ХАПД указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.

Особые указания

Арава может назначаться пациентам только после тщательного медицинского обследования.
Перед началом лечения препаратом Арава необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, ранее получавших другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическими действиями.
Активный метаболит лефлуномида — А771726 характеризуется длительным Т1/2, обычно составляющим от 1–4 нед. Вследствие длительного Т1/2 активного метаболита лефлуномида — А771726, даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность, гематоксичность или аллергические реакции — см. ниже). В этом случае следует проводить процедуру «отмывания». Процедуру можно повторить по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры «отмывания» обязательно.
Поэтому при возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата (например метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания» (см. ниже). Реакции печени. Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726, связан с белками и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается, что уровень содержания А771726 в плазме крови может повышаться у больных с гипопротеинемией. Препарат Арава противопоказан больным с тяжелой гипопротеинемией или нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).
Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых шести месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю за лечением считается обязательным.
Уровень АЛТ должен проверяться перед началом терапии лефлуномидом, а затем каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения, с последующей проверкой один раз каждые 6–8 нед.
Имеются следующие рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ.
При подтвержденном 2–3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ снижение дозы с 20 до 10 мг/сут может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем. Если 2–3-кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется, или если имеется подтвержденный подъем уровня АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и следует начать процедуру «отмывания».
Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении лефлуномидом.
Гематологические реакции. Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, а также каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения и затем каждые 6–8 нед.
У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или с риском развития таких нарушений, возрастает опасность возникновения гематологических нарушений. При возникновении подобного рода явлений следует использовать процедуру «отмывания» для снижения уровня А771726 в плазме крови.
В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Арава® и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костно-мозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».
Совместное применение с другими видами лечения. В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми в/м или перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Не известен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении.
Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексатом) не желательны.
Переход на другие виды лечения. Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на прием другого базисного препарата (например метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например кинетическое взаимодействие, органотоксичность).
Аналогичным образом недавнее лечение гепатотоксичными или гематотоксичными препаратами (например метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.
Кожные реакции. В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида.
Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием препарата Арава® и любого другого связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достигнуть полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.
Инфекции. Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами, делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые грибками и микроорганизмами, способными вызывать инфекции только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания может понадобиться прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания». Необходимо тщательно следить за больными с положительной реакцией на туберкулин из-за риска реактивации туберкулеза.
Реакции дыхательных путей. При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы, как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения приема лефлуномида.
АД. Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень АД.
Взаимодействия. Следует быть осторожным при назначении препаратов, метаболизирующихся под действием CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВС.
Рекомендации для мужчин. Отсутствуют данные о риске возникновения фетотоксичности (связанной с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при использовании лефлуномида мужчинами. Экспериментальные данные в этом направлении не были проведены. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в день в течение 11 дней.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.